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【NK细胞】自然杀伤细胞:从基础研究到治疗策略




    NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用,不显示肿瘤杀伤的特异性和MHC限制性。目前,基于NK细胞的肿瘤免疫疗法逐渐被挖掘出来。

    自然杀伤细胞(Natural killer cell,NK细胞 ),是除 T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞,不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关,甚至参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。


    NK细胞来源于骨髓造血干细胞,属于先天免疫系统的核心细胞,约占血液中所有免疫细胞数量的15%;主要分布于外周血、肝脏和脾脏。在人体内NK细胞主要特征为CD3−CD56+淋巴细胞群。

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图:近岸蛋白制作


1.NK细胞发育和分布

    NK细胞在机体内由CD34+造血祖细胞(HPC)发育而来,是一个连续的过程,共同淋巴细胞祖细胞(CLPs)逐渐下调CD34,上调CD56,促使NK细胞分化与成熟。在小鼠中,共同淋巴样祖细胞(Common lymphoid progenitor, CLP)产生共同ILC前体(Common ILC precursor, CILCP)。而CILCP可产生NK细胞、辅助样ILCs。


    从CILCPs开始,NK细胞发育至少包括五个阶段NKP→rNKP→CD27+CD11b−NK→CD27+CD11b+NK→CD27−CD11b+NK。

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来源:Cell


    在人类中,一个接近CLPs的多能祖细胞能够产生ILCs的所有亚群。从CLP发展出ILC限制的CILCP,进而产生NK限制的NKP。NKs的特征是CD122的表达以及CD34和CD127的丢失。T-bet和Eomes的表达是进一步分化为功能性NK细胞所必需的。


   CD56的表达可以分两个NK细胞亚群,CD56dim和CD56bright,其中CD56- NK细胞具有抗肿瘤细胞毒性,并且两个亚群都能够产生细胞因子。两种活化表面受体NKp46和NKp80在两种NK细胞亚群中均有表达。CD56bright NK细胞通过获得CD16、PEN5和CD57的表达而分化为CD56dim NK细胞。


    NK细胞存在于大多数器官(骨髓、肺、淋巴结、外周血、脾脏和肝脏)。研究显示,NK细胞也存在许多其他器官中,如肠、皮肤、膀胱、扁桃体、子宫、胸腺、肾脏、胰腺、脂肪组织,甚至在小鼠大脑中。


2.NK细胞生物学功能


    NK细胞大多数具有抗肿瘤细胞毒性。它们可产生大量分子(穿孔素、颗粒酶、人体颗粒溶素)的溶解颗粒,这些分子可诱导应激细胞的细胞死亡。


    NK细胞亦表达多种肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员,如FASL和TRAIL,分别与相应的受体FAS或TRAILR结合诱导靶细胞凋亡。


    此外,NK细胞产生一系列细胞因子(IFN-γ、TNFα、IL-10)、生长因子(GM-CSF)和趋化因子(CCL3、CCL4、CCL5、XCL1)。


    NK细胞可以通过与DC细胞、巨噬细胞和T细胞相互作用来形成免疫反应。细胞表面抑制性和激活受体之间的动态平衡保证了NK细胞效应功能的调节。这些抑制性受体,可识别各种形式的主要组织相容性复合体I类(MHC-I)分子。因此,靶细胞上MHC-I分子的减少或缺失可降低源于NK细胞的抑制性信号的强度,因此促进NK细胞的激活。激活性受体和天然细胞毒性受体的参与也会导致NK细胞的激活。K细胞还可介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC),同时也是目前热门抗体药物发挥临床效果的重要作用机制。


3.基于NK细胞的治疗策略


    依据NK细胞的抗肿瘤特性,目前已经开发了几种治疗策略。


    细胞因子:IL-2和IL-15,可提高机体内NK细胞活性,但潜在的恶化免疫反应是一个安全问题。


    活化的NK细胞:将健康捐赠者的NK细胞在体外以IL-2和IL-15刺激后,再输到癌症患者的血液中。

    基因工程化NK细胞:CAR-NK细胞转基因表达抗B细胞恶性肿瘤的抗CD19或抗CD20受体,IL-2和IL-15增强NK细胞存活,或NKG2D提高肿瘤识别和溶解等不同治疗策略均正在临床试验进行中。


    单克隆抗体:针对肿瘤相关抗原的治疗性抗体,如分别识别CD20和EGF受体的利妥昔单抗或西妥昔单抗,可通过NK细胞诱导ADCC。针对抑制分子的抗体,如识别NKG2A的单抗,可增强NK细胞的反应。调控NK细胞检查点的大分子药物亦正在开发中。


    NK细胞衔接器:靶向肿瘤抗原(如CD19、CD20或EGFR)、NKp46和CD16的多功能抗体将肿瘤细胞和NK细胞结合在一起,从而触发毒杀肿瘤细胞机制和促进NK细胞分泌细胞因子。


    作为抗癌的第一道防线,NK细胞已经成为免疫治疗临床试验中重要的一环,早在公元2000年,研究就已经证实小鼠癌症的发生和NK细胞自身的缺陷有关。随着NK细胞在抗肿瘤方面的探索愈发深入,越来越多的临床研究者希望了解NK细胞是如何对抗肿瘤的。当然,由于NK细胞抗癌的普遍性,所以近年来NK细胞用于治疗癌症的种类也愈发多样化。这也使得NK细胞疗法很可能会像PD-1/PD-L1抑制剂一样,在未来成为广谱抗癌药的一种。

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NK细胞临床试验


参考资料:[1] Niklas K. Björkström et al. Emerging insights into natural killer cells in human peripheral tissues. Nature Reviews Immunology (2016).[2] SnapShot: Natural Killer Cells(来源:Cell)[3] 医药魔方pro公众号


来源:干细胞者说


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