Nature | 新型CAR-T细胞，可以靶向识别以前无法靶向的癌症驱动因子
在一项新的研究中，来自美国费城儿童医院的研究人员在治疗侵袭性实体癌方面取得了突破性进展：他们开发出一种新的癌症治疗方法，该方法靶向肿瘤细胞内对肿瘤的生长和生存至关重要的蛋白，但是在此之前这种靶向是不可能实现的。利用大型数据集和先进的计算方法的力量，他们能够识别出呈现在肿瘤细胞表面上的肽，并且能够用“以肽为中心（peptide-centric）”的嵌合抗原受体（peptide-centric chimeric antigen receptor, PC-CAR）T细胞（PC-CAR T细胞）靶向它们，其中PC-CAR T细胞是一类新的经过基因改造的T细胞，可刺激免疫反应，消除肿瘤。
这一发现为用免疫疗法治疗更广泛的癌症以及在更大比例的人群中应用每种疗法打开了大门。相关研究结果于2021年11月3日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs”。论文通讯作者为费城儿童医院儿科肿瘤学家John M. Maris博士。 论文第一作者、费城儿童医院Maris实验室研究员Mark Yarmarkovich博士说，“这项研究非常令人兴奋，因为它提高了特异性地靶向肿瘤分子的可能性，扩大了可以用免疫疗法治疗的癌症和可以受益的患者群体。通过使用多组学方法，我们能够确定神经母细胞瘤肿瘤特有的肽，但这种方法可能能够用于任何癌症，允许采用更加个性化的癌症治疗方法。” 基于CAR-T细胞的癌症免疫疗法的开发标志着白血病治疗的突破，但该方法尚未对实体瘤取得重大进展，这至少部分是由于缺乏肿瘤特异性靶标。在这些癌症中，大多数负责肿瘤生长和生存的蛋白都存在于肿瘤细胞的细胞核中，而不是在细胞表面，在那里它们通常会被CAR T细胞所接触。相反，这些存在于细胞核中的蛋白的片段可能通过主要组织相容性复合体（MHC）上的肽呈现在肿瘤细胞表面上，MHC是为了向免疫系统呈现病毒和细菌的肽而进化出来的。癌细胞也可以将细胞内蛋白呈现在MHC上，如果所呈现的是突变的肽，那么它们可能被识别为外来的。然而，所有儿科癌症和许多成人恶性肿瘤很少有突变，而是由其他因素驱动，如发育途径失调。 神经母细胞瘤是一种极具侵袭性的儿科癌症，由基因表达的改变驱动，促进肿瘤不受控制的生长。历史上，神经母细胞瘤一直用化疗、手术和放疗来治疗，但患者经常复发，患上对化疗有抵抗力的疾病形式。此外，该癌症的低突变负荷，加上其低MHC表达，使其难以用免疫疗法治疗。 尽管有这些障碍，这些作者猜测神经母细胞瘤细胞表面呈现的一些肽来自于对肿瘤生长和生存至关重要的蛋白，可以用合成的嵌合抗原受体（CAR）进行靶向识别。这些PC-CAR允许直接靶向和杀死肿瘤细胞。挑战在于将肿瘤特异性肽与其他外观相似的肽或存在于正常组织中的肽区分开来，以避免交叉反应和致命的毒副作用。 为此，这些作者将MHC分子从神经母细胞瘤细胞表面上分离出，并确定哪些肽是存在的，其丰度如何。他们利用Maris实验室产生的一个大型基因组数据集，确定哪些肽是神经母细胞瘤所特有的，而不是由正常组织表达的。他们优先考虑了那些来自于对肿瘤至关重要的基因并具有激活免疫系统所需特征的肽。为了剔除任何可能与正常组织有交叉反应的潜在抗原，他们根据正常组织上的MHC肽数据库对剩余的肿瘤肽进行了过滤，去除了任何与正常组织中的亲本基因有关的肽。 利用这种多组学方法，这些作者确定了一种未突变的神经母细胞瘤肽，它来自PHOX2B，而PHOX2B是一种神经母细胞瘤依赖性基因和转录调节因子，之前已被费城儿童医院被鉴定和表征。下一个主要障碍是开发一种能特异性识别该肽的PC-CAR，该肽占肽-MHC复合物的2%～3%。通过与抗体发现公司Myrio Therapeutics合作，他们开发出靶向这种肽的PC-CAR，并证实这些PC-CAR能识别这种呈现在不同HLA类型上的肿瘤特异性肽，这意味着该疗法可能能够适用于不同遗传谱系的患者。 在这项研究的基础上，这些作者在小鼠身上测试了表达PC-CAR的T细胞（即PC-CAR T细胞），并发现这种治疗方法导致了神经母细胞瘤肿瘤的完全消除和靶向消除。 Maris说，“我们对这项研究感到兴奋，因为它使我们现在能够去寻找过去被认为是‘无法用药物靶向’的关键癌症驱动因子。我们认为PC-CAR T细胞疗法有可能极大地扩大免疫疗法的范围，并显著扩大符合条件的患者群体。感谢我们通过费城儿童医院的细胞与基因治疗合作组织获得的加速拨款，我们将在2022年底或2023年初把我们的PHOX2B PC-CAR T细胞疗法带到在费城儿童医院进行的临床试验中。” 参考资料： 来源：生物谷
Mark Yarmarkovich et al. Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04061-6.